游戏背景设定在《漫威蜘蛛侠》、《漫威蜘蛛侠 迈尔斯·莫拉莱斯》故事结束之后的纽约。随着狂暴沙人的突然出现，纽约市的和平再度被打破。在那之后，猎人克雷文和他率领的猎人团体又袭击并掳走了被押送的蝎子与黑白先生这两位超级反派，让整个城市都陷入了混乱。因被放射性蜘蛛咬伤而获得超级能力的两位蜘蛛侠彼得·帕克和迈尔斯·莫拉莱斯将为了守护这座城市与各种犯罪者和超级反派展开激战。

游戏采用了双主角的设定，大多数情况下都能随时在彼得·帕克和迈尔斯·墨拉莱斯之间切换，两个角色的经验值、战衣装备都是共享的，同时也有各自独有的技能和升级要素。 [6]游戏中角色等级上限为60级，通过升级可以获得技能点数，用于提升角色技能。